Este trastorno se caracteriza por una notable y persistente alteración del estado de ánimo que se considera debida a los efectos fisiológicos directos de una enfermedad médica. La alteración del estado de ánimo puede consistir en un estado de ánimo depresivo, una notable disminución de interés o placer por las cosas, o un estado de ánimo elevado, expansivo o irritable.
En la historia clínica, en la exploración física o en los hallazgos de laboratorio deben existir pruebas de que la alteración es la consecuencia directa de una enfermedad médica. La alteración del estado de ánimo no se explica mejor por la presencia de otro trastorno mental. Para determinar si la alteración del estado de ánimo es debida a enfermedad médica, el clínico ha de establecer claramente la presencia de dicha enfermedad médica. Además, hay que establecer que las causas de la alteración del estado de ánimo están relacionadas con la enfermedad médica a través de un mecanismo fisiológico. Para poder hacer esta afirmación es necesario efectuar una evaluación cuidadosa y completa de múltiples factores.