La característica esencial del trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias es una notable y persistente alteración del estado de ánimo, que se considera provocada por los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo: una droga, un medicamento, la exposición a un tóxico). Dependiendo de la naturaleza de la sustancia y del contexto en el que aparecen los síntomas, la alteración puede suponer que el estado de ánimo sea depresivo o con una notable pérdida de placer o interés por las cosas, o que sea un estado de ánimo elevado, expansivo o irritable.
Este diagnóstico debe establecerse en lugar del de una intoxicación por sustancias o abstinencia de sustancias sólo si los síntomas son excesivos, en comparación con los habitualmente asociados al síndrome de intoxicación o de abstinencia, y cuando son de suficiente gravedad como para merecer una atención clínica independiente. Debido a que en algunas sustancias el estado de abstinencia puede aparecer con relativo retraso, el inicio de la alteración del estado de ánimo puede ocurrir hasta 4 semanas después del abandono de la sustancia.
El juicio clínico es esencial para determinar si el tratamiento es verdaderamente el causante, o si se ha producido el inicio de un trastorno del estado de ánimo primario mientras el sujeto estaba siguiendo el tratamiento. Por ejemplo, los síntomas maníacos que aparezcan en una persona que sigue tratamiento con litio no serán diagnosticados como trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, porque no es probable que el litio provoque episodios parecidos a la manía.